La clonidine

La clonidine est un alpha-2 agoniste adrénergique. Le récepteur α2 a pour ligand naturel la noradrénaline, neurotransmetteur essentiel du système sympathique. La clonidine a une affinité 200 fois plus grande pour le récepteur α2 que pour le récepteur α1. Sa biodisponibilité per os est proche de 100%. Sa demi-vie est longue : 12 à 24 heures. La moitié de la dose absorbée est excrétée inchangée dans les urines. L’insuffisance rénale ralentit l’élimination de la clonidine.

Le récepteur α2 est majoritairement présynaptique. Son rôle physiologique est de participer au rétrocontrôle négatif de la sécrétion de noradrénaline. En se liant au récepteur α2 présynaptique, la clonidine diminue la sécrétion de noradrénaline dans la fente synaptique.

Une des actions les plus visibles de la clonidine est de déprimer les noyaux vasomoteurs dans le tronc cérébral, gommant ainsi à la fois le tonus de base et la réactivité sympathique. La clonidine induit donc une tendance à la bradycardie et à l’hypotension.

Par ailleurs, la noradrénaline a des vertus analgésiques par le biais des récepteurs α2 notamment dans la corne dorsale de la moelle. Cet effet est cohérent avec la logique « Fight or Fly » du système sympathique. Par son affinité au récepteur α2 la clonidine active les mêmes voies intracellulaires que la noradrénaline endogène.  Il s’agit d’ouvrir un canal potassique facilitant « l’hyperpolarisation » de neurones WDR (wide dynamic range), déprimant ainsi leur activité. Ces neurones sont habituellement stimulés par des fibres Aδ ou C provenant de la périphérie. La clonidine peut donc émousser un afflux nerveux nociceptif.

Ensuite, la clonidine va également agir au niveau du loecus coeruleus lié à la régulation de l’état de veille. La stimulation α2 va provoquer une sédation avec un certain de gré d’indifférence à l’environnement propice à une utilisation en réanimation.

Ainsi, le tableau général qui résulte de l’action de la clonidine est un blocage des effets hémodynamiques de la noradrénaline endogène (diminution activité α1+++) tout en conservant l’activation de systèmes analgo-sédatifs.

La clonidine peut être utile au patient en pré- per- et post-opératoire. Elle est ainsi utilisée en prémédication, en pédiatrie et chez les adultes . A titre personnel, je l’utilise souvent dans mes prémédications, surtout lorsque j’arrête des IEC des ARA2 ou l’aliskiren avant une intervention. Je propose de la clonidine (1 à 2 µg/kg) per os si le patient a une pression artérielle élevée à son arrivée à l’hôpital (stress et diminution de l’imprégnation par les bloqueurs du système rénine angiotensine) voire même le matin de l’intervention.

En périopératoire, on observe que la clonidine potentialise les effets des hypnotiques et des morphiniques. Ainsi lorsque l’on emploie de la clonidine, on peut très sensiblement diminuer les posologies de propofol, de gaz halogénés et des morphiniques en per et en post-opératoire . Lorsque l’on est peu habitué à manier la clonidine, la peur de la douleur ou d’une profondeur d’anesthésie insuffisante fait que l’on poursuit les hypnotiques et les morphiniques à des posologies usuelles. Dans cette situation on bascule clairement rapidement dans une situation de surdosage anesthésique avec des conséquences hémodynamiques marquées. Cela sera d’autant plus visible que la clonidine a été administré en bolus à un patient en hypovolémie (relative ou patente.)

Ces manifestations font craindre une mauvaise perfusion tissulaire. Pour moi, il faut d’abord nourrir la réflexion autour de deux axes avant d’accuser les α2 agonistes de compromettre la perfusion tissulaire :

1. D’abord, je pense qu’il existe des situations où il y a un décalage entre ce qui se passe au niveau macrocirculatoire (que l’on voit et mesure) et au niveau microcirculatoire. La clonidine abaisse vraisemblablement les résistances vasculaires systémiques mais avec un patient stable, de chirurgie programmée ayant une volémie adéquate, je pense que le débit cardiaque reste adapté (la VO2 baisse sensiblement pendant une anesthésie générale.) Pour prolonger cette réflexion il y a des études en chirurgie cardiaque qui montre que l’utilisation de la clonidine permettrait d’éviter des accidents ischémiques myocardiques . Il y a fort à penser que les variations hémodynamiques brutales et les décharges de catécholamines sont ce qu’il y a de plus délétères pour les « patients vasculaires ». Ainsi la clonidine trouve une raison d’être dans le contrôle du stress sympathique qui dépasse parfois les capacités adaptatives du patient.
2. Dans la littérature scientifique le blocage des voies noradrénergiques n’a pas d’effet hémodynamique dramatique (surtout en terme de pronostic) lorsque la clonidine est testée seule, notamment avec une administration lente et continue pour une sédation en réanimation. Comme je l’écrivais plus haut, je pense qu’il faut que nous apprenions à manier correctement la clonidine. Malheureusement les recommandations sur l’analgésie ne nous encouragent pas à ça puisque la SFAR ne recommande purement et simplement pas son utilisation comme adjuvant d’une anesthésie générale et comme antalgique en post-opératoire. Il me parait vraisemblable que ce désamour vienne d’un manque de culture dans le maniement de ce médicament. Les anesthésistes qui utilisent de fortes doses d’α2 agonistes comme certaines équipes belges ou les réanimateurs anglo-saxons qui l’utilise comme sédatif nous prouvent dans leurs travaux qu’il y a une place pour une utilisation bénéfique pour le patient, à nous d’apprendre auprès d’eux ! 

La clonidine peut s’utiliser selon différentes voies d’administrations, en intraveineux ou en périmédullaire notamment. Les conséquences hémodynamiques sont comparables. Lors d’une utilisation en épidural, les agents anticholinestérasiques comme la neostigmine peuvent aider à maintenir une hémodynamique rassurante. L’équipe bruxelloise de Marc De Kock qui cherche à limiter les morphiniques au maximum utilise parfois exclusivement la clonidine en péridural pour l’analgésie . Frappant non ?

Les α2 agonistes ont d’autres vertus intéressantes. La clonidine a des effets sur la thermorégulation. Ainsi, elle est utile pour prévenir le frisson post-anesthésique à la physiopathologie complexe . La clonidine joue également un rôle préventif des nausées et vomissements post-opératoires (NVPO) . Il est fort probable que la diminution des besoins en morphiniques soit l’explication principale. En anesthésie loco-régionale, la clonidine prolonge les effets des anesthésiques locaux . Il existe aussi des propriétés méconnues avec des pistes de recherche à défricher : effet diurétique (effet sur l’ADH et l’ANP ?)  et effet d’épargne azoté .

La plus grande difficulté est de se construire une expérience solide pour trouver les bonnes indications où la clonidine apporte un plus aux patients. Pour moi les jeunes avec un terrain très neurotonique, les addictifs sévères (énervés ou qui peuvent le devenir rapidement…), les douloureux chroniques (ou un terrain à risque), les coronariens qui s’accélèrent et qui montent leur pression artérielle sont de bonnes indications. Lorsque j’en ai la possibilité j’utilise préférentiellement la clonidine en périmédullaire avec une administration continue plutôt qu’en bolus IV.

En réanimation, la clonidine, et sa cousine la dexmetomidine constitue des sédatifs intéressants dont l’utilisation reste à définir. Une revue récente de l’utilisation des α2 agonistes en réanimation a été publiée dans les AFAR , c’est un must-read.

Enfin la clonidine et la recherche fondamentale autour des α2 agonistes précisent notre compréhension des mécanismes de l’anesthésie générale. Nos collègues de la médecine vétérinaire ont notamment bien creusé la piste de l’utilisation des α2 agonistes pour induire une hypnose mais ils ont aussi testé avec succès la réversion de l’anesthésie avec l’utilisation d’α2 antagoniste comme l’atipamezole .

Notez aussi pour l’anecdote que sur la piste de la stimulation des voies noradrénergiques pour moduler l’état de veille, des médicaments construits et vendus comme « psychostimulants » (le modiodal et son ancienne prodrogue l’adrafinil) ont été détournés de leur usage médical comme dopant.

En conclusion, je pense que la modulation du système sympathique est une voie de recherche passionnante pour les anesthésistes-réanimateurs, ne mettons pas trop vite les α2 agonistes de côté, cherchons plutôt à mieux les apprivoiser et puis qui sait peut être qu’un jour on facilitera le réveil d’une anesthésie générale en utilisant des alpha2-antagonistes …

POST-SCRIPTUM : j’utilise la clonidine comme ça : 4 amp de 150 µg (=600 µg) dans 20 ml sur une seringue trois pièces. En seringue auto-pulsée, je titre pour que le patient soit calme aux soins intensifs et/ou sur l’hémodynamique au bloc. Je commence souvent à 1 µg/kg/heure (environ 2 ml/h), moins chez la personne âgée et je titre. J’ai remarqué que l’efficacité pointait tranquillement le bout de son nez lorsqu’on avait atteint 1 µg/kg. La lecture de l’article de l’AFAR est vraiment intéressant, lisez le ! n’oubliez pas que ça n’est pas une panacée, qu’il existe des situations où ça n’est pas le médicament adéquat…

« Ce texte est publié sous licence Creative Commons Paternité-Partage des Conditions Initiales à l’Identique 3.0 Unported » Auteur = nfkb, médecin anesthésiste-réanimateur, auteur de ce blog